在上期的知識課堂中，我們共同探討了“如何選擇一支好的氣體過濾器”，并著重強調了在絕大多數需要使用疏水膜式過濾器的應用中，過濾器都應盡可能多地達到下列理想特性：

• 過濾器必須在不利條件下，例如高濕下，也能夠截留微生物
• 過濾器必須有高的熱及機械耐受性，足以在所需條件下長期使用
• 過濾器必須能多次蒸汽滅菌
• 在低壓差條件下，過濾器必須有高的流速
• 濾膜應當為疏水性，以抵抗水阻塞
• 過濾器具有優化的結構，以達到長的和可靠的使用壽命
• 過濾器應不脫落纖維
• 過濾器必須能進行與其截留效率相關的完整性檢測
• 過濾器應便于安裝及維護
• 過濾器的結構材料應當適用于預期應用（例如，過濾氧氣）

這些特性的必要性及其重要性，在廣泛的實際應用案例中得到了強有力的證實。本期知識課堂，我們與大家一同探索氣體過濾器的多元化應用場景，見證氣體過濾器如何在制藥行業中發揮其不可或缺的實際作用。

PDA40號技術報告里有根據具體應用過程中的無菌要求，將氣體過濾器應用分為三類：

• “ 要求最嚴格的應用是指無菌氣體應用，經過濾的氣體直接與無菌藥品或相關設備的關鍵表面直接接觸。”

     與無菌灌裝設備相關的壓縮空氣過濾器；
     無菌產品儲罐的保護性氣體過濾器或呼吸過濾器；
     凍干機及關鍵滅菌柜破真空的氣體過濾器。

• “次重要的應用為過濾后氣體不與無菌產品或無菌表面直接接觸。”

     許多中間工藝步驟或向發酵罐通氣的應用。

• “只用于降低微生物負荷的氣體過濾器的要求更低，因為對這類過濾的期望與對HEPA過濾器的相似。”

展開來講，主要分為以下幾個應用點：

01接觸產品的氣體

除菌級疏水膜式過濾器最廣泛和最關鍵的應用是指過濾后氣體與產品直接接觸的應用。例如，氮氣廣泛應用于保護易氧化產品以減少降解。任何與藥液接觸的氣體均應當是無菌的，以保持可最終滅菌產品的低微生物負荷，或保持無菌灌裝產品的無菌狀態。這包括儲罐的工藝氣體或產品西林瓶及安瓿瓶頂空部分的氣體。由于這類應用極為關鍵，推薦使用經過嚴格的液體微生物挑戰驗證的疏水膜式過濾器。

在許多關鍵操作中，冗余設置的串接過濾器組被經常使用，但并非強制要求。過濾器必須常規進行完整性檢測，以確保過濾性能。濾膜材料的選擇應考慮使用條件，特別是如果需要對過濾器進行蒸汽滅菌或在線滅菌的情況。

圖：無菌灌裝

02發酵罐進氣過濾器

保持發酵過程所需空氣的體積取決于工藝及培養基的體積，應當有相應規模的過濾系統。大的發酵罐每年的用氣量在數百萬立方米，因此需要大的過濾系統。供氣應十分可靠，以提供培養物所需要的氧合條件，且應無菌以避免代價高昂的污染問題。

在發酵工藝中所采用的過濾器應達到高的微生物截留標準，并在較低的壓降情況下（1–5 psig）提供高的氣流速度。這類過濾器應使用高孔隙率的疏水濾膜，但仍須有可靠的微生物截留能力。過濾芯的結構應當被優化以避免水阻塞。過濾器組件還需要高的熱力及機械穩定性，因為出于工藝經濟性的原因，過濾器必須能經受很多個高溫滅菌周期。

03發酵罐排氣過濾器

發酵罐排氣過濾器的應用正趨上升趨勢。在此應用中，面臨的挑戰是排氣中高的微生物污染水平和高的濕度。隨著氣流的冷卻，會產生冷凝水。由此將導致不受歡迎的發酵罐上部壓力增大。可選用適當的設計，保護性的聚結預過濾器以及伴熱濾殼，以避免水阻塞。

廢氣系統的設計應能防止冷凝水及聚結的氣溶膠進入過濾器，通常的做法是將廢氣中冷凝水返回入發酵罐。發酵中生成的泡沫也可能進入廢氣而阻塞過濾器，因此，系統的設計及運行要避免產生泡沫。通常可加入消泡劑或改變發酵的培養基來減少泡沫。在一些比較難處理的工藝過程中，可安裝機械分離器，來消除泡沫及阻塞過濾器的風險。

04注射用水及產品儲罐的通氣過濾器

往儲罐中加入或者抽取液體時，需要等體積的空氣從儲罐中移除或者加入。在一些關鍵的應用中，為了避免內容物遭受微生物的污染，空氣必須通過除菌級過濾器過濾。

將一個儲罐或轉移罐進行蒸汽滅菌時，也是這樣，因為在滅菌結束時，進入儲罐的空氣也必須是無菌的。除了苛刻的蒸汽滅菌周期外，這個應用面臨的另一個挑戰是滯留在膜中的水分導致氣流受到阻塞。在蒸汽滅菌結束時，特別需要避免呼吸過濾器的阻塞。隨著儲罐的冷卻，蒸汽變成冷凝水，產生真空，這個真空度可根據理想氣體定律或查閱蒸汽表來估算（Cole, 1977; Meltzer,1987b)。例如，在100℃時，每立升蒸汽冷凝后將只有0.6ml，體積幾乎下降了1700倍。

由于冷凝時體積的變化很快發生，呼吸過濾器應有適當大小，可以在很短的時間內提供同等體積的空氣。如果沒有采取適當的措施，來防止通過呼吸過濾器的氣流中斷，那么由此產生的真空可能將儲罐損壞。對能耐受真空的儲罐而言，這不是什么大的問題，但是具備耐真空特性將使儲罐的成本大大增加。其它設計方案也能防止儲罐坍縮。例如，將呼吸過濾器與壓縮空氣相接，用足夠高的氣壓來置換孔狀結構內的水分。應認真考伴熱濾殼等上述預防措施。

為了避免氣體過濾器使用中出現與阻塞相關的各種問題，要仔細考慮過濾器的尺寸。在密封的儲罐上安裝適合的防爆片是謹慎的做法。然而，依靠這個部件有損失產品的風險，并意味著更換該部件以及重新進行清潔和蒸汽滅菌帶來的可觀停機時間。

05凍干機及滅菌柜的真空破除

進入凍干機腔體中的空氣（氣體）將與無菌產品直接接觸。與此相似，進入滅菌柜的空氣也會與無菌物品或設備直接接觸。因此，在這些情況下，在凍干及滅菌程序結束時，用來消除/破除真空的空氣也必須是無菌的。冷凝會造成氣流瓦解，會對運行帶來不利影響，應采取適當的預防措施。此種應用中的過濾器組件需要進行滅菌，大多是采用在線滅菌方式。應遵循過濾器供應商有關在線滅菌或蒸汽滅菌的推薦，特別是在需要反向通入蒸汽時。

在該應用中，由于過濾器可能需要重復進行通入蒸汽或者滅菌的操作，過濾器必須是耐用的，并應定期進行完整性檢測以確保預期的微生物截留水平。易于進行完整性檢測，方便更換和操作過濾器，在這類應用中是十分重要的。

06干燥及灌裝線物料轉移用的氣體

有些部件（如膠塞）和大型設備（如儲罐）通常用注射用水沖洗，在蒸汽滅菌后再干燥。在使用于油性配方的無菌產品時，干燥尤為重要。通常用壓縮空氣來加速干燥過程。此外，在許多生產工藝中，通常采用適當的氣體在儲罐頂部加壓，以完成無菌原液至灌裝線的轉移。在這類關鍵性操作中的氣體必須是無菌及無微粒的，因此，必須選擇適當的過濾器，而且必須常規地進行滅菌和完整性檢測，以確保預期的微生物截留能力。

07吹灌封設備

進行吹灌封的操作需要使用大量的壓縮空氣。通常，設備裝有數個不同的空氣過濾系統，以便向不同的工藝步驟提供無菌空氣，如直接接觸產品容器的制模，或屏蔽保護設備的關鍵部位，免遭周圍環境中含有微生物及顆粒物的空氣的污染。

在灌裝操作中，經過濾的空氣會接觸關鍵表面及產品；因此，必須選擇適當的過濾器并通過驗證，來確保對微生物高水平的截留。由于吹灌封操作通常運行的時間比較長，所用的過濾器必須可靠、耐用。過濾器必須常規進行滅菌和完整性檢測，以確保達到預期的截留性能。

08隔離器中的環境空氣

在過去的幾十年中，隔離操作技術已普遍地應用于關鍵性操作，例如無菌檢查、無菌灌裝、無菌的稱量及處理，它甚至應用于非無菌的高效化合物。根據不同的應用，隔離操作器能夠在對周圍環境相對正壓或負壓的條件下運行。不管是哪一種運行模式，補氣和排氣使用的過濾都有十分重要的作用。

疏水性膜式過濾器可以作為傳統深層過濾器的替代，例如傳統上通過高效過濾器來實現隔離操作器與周圍環境間的空氣交換的方式。對于越嚴格的操作要求，無論是從排氣中濾除有毒粉末還是讓無菌空氣進入隔離操作器，對截留驗證和完整性檢測計劃的執行，要求也就越嚴格。

以上便是我們本期知識課堂針對氣體過濾器實際應用場景的詳盡闡述。簡而言之，不同客戶端的應用場景會對氣體過濾器提出各異的性能要求。因此，過濾器制造商應當緊密圍繞客戶端的實際性能需求，開展產品開發及工藝驗證工作。接下來，在下一期的氣體過濾器小課堂中，我們將為大家深入探討氣體過濾器的滅菌技術，敬請持續關注。